见新登基的汉武帝，此时他已是闻名天下的名士，18岁的汉武帝对这个堂叔的影响力有些顾忌。据说，他为了避免被叔叔笑话，每次给刘安发诏书，都要召司马相如加以润色，才肯下发。

当时的汉武帝是一个充满活力的热血青年，他的思想和观念与当时干预朝政的窦太后，越来越不合拍儿，他很反感窦太后尊奉的“好黄帝、老子言”那一套。而刘安却很赞同窦太后的主张，并向窦太后献上了以道家学说为主旨的新著《内篇》(即《淮南子》)。这使得汉武帝对他顿失好感。

元朔五年(前124年)，刘安手下的武将雷被在与淮南王世子刘迁比试剑术时，误伤世子，招致其怨恨。雷被想随军抗击匈奴，刘安亦不准。雷被遂逃往长安，告发刘安密谋策反。

后来，刘安的家庭内部也出现了问题，这直接导致了其后来谋反被杀的结局。刘安只有两个儿子，长子刘不害是庶出不得宠，刘安和王后都不视他为子，弟弟刘迁也不视他为兄长。幼子就是嫡出的刘迁，他很小就被确定为刘安的继承人，待遇极好。最过分的是，刘安连朝廷分封诸子的推恩令也没有执行，刘不害之子刘建眼见分封属地无望心中渐生愤恨，于是，他向朝廷举报刘安和刘迁谋反。西汉元狩元年(前122年)，汉武帝以“阴结宾客，拊循百姓，为叛逆事”等罪名捉拿刘安，刘安自杀身亡，其余除雷被一人外均被诛戮。

关于刘安是否真的谋反存有争议，不过在《史记淮南衡山列传》有这样一段记载，“淮南王有女陵，慧，有口辩。王爱陵，常多予金钱，为中诇长安，约结上左右”。关于这位刘陵的事迹，在电视剧《汉武大帝》中有比较细致的刻画，说他到处勾引有利用价值的男人，先拉他们上床，再拉他们下水帮助其父刘安谋反，就连汉武帝的舅舅宰相田蚡也被她拉到床上策反，但最终父女二人终究还是失败了。虽然史书上没有明确记载刘陵勾引汉武帝身边人的事，但