4和756年两度出兵意大利，打败伦巴德人，并于?756年将罗马城及其四周区域送给教皇，史称“丕平赠土”。嗣后教皇权势日益扩张，在意大利中部出现了以教皇为君主、以罗马为首都的“教皇国”，直辖领土达?4万平方公里以上。1377年梵蒂冈宫成为教皇的主要住所。

1梵蒂冈图书馆、西斯廷礼拜堂和梵蒂冈城墙建造于15世纪。16至17世纪初，重建的圣彼得大教堂是意大利文艺复兴时期规模最宏大的建筑。达·芬奇、米开朗琪罗、拉斐尔等意大利文艺复兴名人都参加了这些建筑的设计、建造、装饰工作。梵蒂冈收集了大量古希腊罗马时期的珍贵艺术品和图书文献，同时也成为罗马教皇进行政治与宗教活动的中心。

19世纪中叶，意大利开始逐步统一，1861年建立意大利王国，罗马教皇领地的存在受到威胁。近代科学文化的发展和社会主义思想与运动的兴起，使罗马天主教会遭遇空前危机。为加强教皇权威，庇护九世（最后一位兼任世俗君主的教皇）于1869年12月举行了第?1次梵蒂冈宗教公会，有欧洲及其他地区?700余名主教及高级宗教人士参加。

会议经过讨论争辩，于1870年通过了“信仰信条”，反对“现代理性主义谬论”，坚持天主教传统的教义教条，通过“教皇永无谬误”的信条，主张教皇权力神授，高于宗教会议，享有普遍而最高的宗教司法权。在会议进行时，意大利王国于1870年9月占领了罗马，宗教公会于10月休会。

1870年普法战争爆发，拿破仑三世把驻在罗马的军队调回本国，使得意大利王国的军队得以顺利开进罗马城。意大利的统一正式完成，而教宗被迫退居罗马城西北角的梵蒂冈宫中。之后，历代教宗均敌视新的意大利王国，甚至不准信徒参与意大利王国的公职。同年，意大利收复教皇占据的其他地区，消灭了教皇国，教皇的世俗权力被剥夺。